SOMMAIRE

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ACTUALITES THEAPEUTIQUES 21.10.2000

SEMINAIRE DE FORMATION EN HEPATO-GASTRO- ENTEROLOGIE

Patrice COUZIGOU

Hôpital Haut-Lévêque 33604 PESSAC

 

PLAN

1.INTRODUCTION

2.DONNEES ACTUELLES

3.PERSPECTIVES THERAPEUTIQUES

4.REFERENCES ( 73 sur demande à VIRUSC@kyxar.fr )

 

1.INTRODUCTION

Le traitement des malades ayant une hépatite chronique à VHC (VHC : virus de l'hépatite C) est

actuellement basé sur l'association interféron alpha-ribavirine en dehors de contre-indications à la

prescription de la ribavirine. Le pourcentage de réponses virologiques prolongées après interféron plus

ribavirine prescrits 24 à 48 semaines est plus de deux fois supérieur à celui observé après interféron

prescrit seul pendant 48 semaines. L'utilisation de l'interféron pégylé en association à la ribavirine

devrait améliorer ces résultats. Les thérapeutiques moléculaires représentent un futur plus lointain du

traitement des hépatites chroniques C.

 

2.Données actuelles

Deux larges études randomisées publiées fin 1998 (1, 2) confirmant une étude randomisée

antérieure de moindre ampleur (3), ont rendu obsolète le traitement par interféron seul (fig, l ). Mille sept

cent quarante quatre malades, non traités préalablement, ont été inclus dans ces deux études, avec pour

principal critère de jugement la non-détection de l'ARN du VHC au niveau sérique six mois après la fin

du traitement (réponse prolongée). Chez les malades traités par interféron seul, la réponse virologique en

fin de traitement était identique (29 fl) après 24 ou 48 semaines de traitement, mais le pourcentage de

réponse prolongée était plus élevé après 48 semaines de traitement, (16 fl contre 6 fl après 24 semaines

de traitement) confirmant des données antérieures ayant conduit à une AMM d'un an de traitement par

interféron seul. Résultat essentiel de ces études, les réponses virologiques obtenues avec la bithérapie

étaient nettement plus fréquentes en fin de traitement et plus encore six mois après le traitement (fig. l ).

Le pourcentage de réponses prolongées était plus élevé (41 fl) après 48 semaines de traitement combiné

qu'après 24 semaines (33 fl). Un résultat similaire était obtenu pour les réponses biochimiques et les

réponses histologiques six mois après la fin du traitement. Les principaux facteurs prédictifs de réponse

selon la durée du traitement étaient essentiellement virologiques. Les sujets contaminés par une souche

virale de type 2 ou 3 avaient une réponse virologique prolongée dans deux tiers des cas, le traitement de

24 semaines étant aussi efficace que celui de 48 semaines. Par contre, en cas de souche virale de type 1,

le traitement de 48 semaines était supérieur (30 fl) à celui de 24 semaines (17 fl), (fig. 2) surtout en cas

de forte multiplication virale définie comme supérieure à 2 millions de copies/mL (Technique NGI, non

commercialisée en France) (fig. 3).

Ces données ont conduit à des recommandations effectuées par une Conférence de Consensus

Intemationale en 1999 : traitement de six mois en cas de génotype 2 ou 3, quelle que soit la virémie ;

traitement de six mois en cas de génotype 1 avec faible charge virale (moins de 2 millions de copies/mL

Technique NGI) : traitement de 12 mois en cas de génotype 1 avec forte charge virale (plus de 2 millions

de copies/mL Technique NGI) (4). Ces recommandations ont été reprises dans l'AMM française, la

posologie étant de 3.10 000 000 unités par injection, une injection 3 fois par semaine pour l'interféron alpha et

de 1000 ou 1200 mg quotidien pour la ribavirine selon le poids (inférieur ou supérieur à 75 kg).

Cette proposition thérapeutique a été critiquée en janvier 2000 dans un article analysant de façon

groupée les résultats des deux études précitées (5) ; le génotype et la charge virale étaient des variables

indépendantes de la réponse prolongée, de même que la durée du traitement et l'association ribavirine-

interféron mais trois autres variables étaient aussi individualisées comme favorisant une réponse

prolongée : le sexe féminin, un âge inférieur à 40 ans, une fibrose hépatique faible ou absente. Ces

données conduisent les auteurs à proposer de traiter 24 semaines les malades ayant 4 ou 5 facteurs

favorables parmi les facteurs suivants : génotype, charge virale, sexe, âge, fibrose. Chez tous les malades

ayant moins de quatre facteurs favorables, un traitement de 48 semaines est proposé (5). L'utilisation de

ces critères aboutit à traiter 48 semaines 79 fl de la population ARN négatif après 24 semaines de

traitement contre environ 50 fl selon les critères actuels de l'AMM. Elle paraît séduisante mais les

auteurs ont changé la valeur différenciant les faibles et fortes charges virales entre leurs premières

publications (2 millions de copies/mL (1, 2)) et la demière (3,5 millions de copies/mL (5)). Pour changer

leur analyse, ils argumentent essentiellement sur l'absence de seuil et ils choisissent d'utiliser la médiane

des valeurs de charge virale. Sur ces nouvelles bases, ils critiquent les conclusions de la Conférence de

Consensus (4) basées sur la valeur seuil de 2 millions, ce qui est très discutable. En effet, l'analyse à partir

des données de l'article montre que pour les génotypes 1, 4, 5, 6 avec faible charge, (seul sous-groupe

analysable sur les données disponibles du fait d'erreurs de chiffres dans l'article, signalées aux auteurs)

les différences sont importantes, le critère 2 millions étant associé à 35 fl de réponse virologique

prolongée contre 22 fl avec le critère 3,5 millions. De plus, l'argumentation est fragile les auteurs

écrivant : "5 facteurs représentant 32 combinaisons différentes, il paraît impossible de tester par des

essais randomisés prospectifs tous les scénarios. Il paraît raisonnable d'arrêter le traitement (à 24

semaines) en cas de présence de presque tous les facteurs favorables soit 4 ou 5 facteurs (5)". Enfin, cette

nouvelle proposition tient peu compte du rapport bénéfice-effets indésirables du traitement et de

l'importance relative des cinq facteurs indépendants, l'odd-ratio étant très faible pour l'âge, le sexe, la

fibrose (tableau 1). Très récemment, Hoofnagle a proposé 24 semaines de traitement en cas de génotype

2 ou 3 et 48 semaines en cas de génotype 1, du fait de la variabilité des techniques de mesure de la charge

virale et des fluctuations spontanées de la virémie rendant à son avis ce paramètre d'utilisation difficile(6).

 

En conclusion, les recommandations de la Conférence de Consensus restent valides en tenant sans

doute davantage compte des autres variables indépendantes (âge, sexe et surtout fibrose) dans les

situations intermédiaires. L'indication du traitement dépend essentiellement du résultat de la biopsie

hépatique. Chez les sujets ayant un score Métavir de fibrose F0 ou Fl, il n'y a pas actuellement

d'indication de traitement sauf en cas de risque de contamination de l'entourage (chirurgien, prostituée)

ou de manifestations extra-hépatiques invalidantes et liées à l'infection à virus C. Chez les sujets ayant

un score Métavir F2, F3 ou F4 et une maladie active, un traitement est à envisager. Chez les sujets à

transaminases normales de façon répétée, sans consommation d'alcool à risque, les lésions histologiques

hépatiques sont en général minimes. L'indication d'une biopsie hépatique reste discutée. L'efficacité de

l'association interféron-ribavirine chez les sujets à transaminases normales ou de façon plus large chez

les sujets à lésions hépatiques minimes reste à évaluer.

En fait, l'intérêt majeur de l'analyse globale des données publiées en janvier 2000 (5) réside sans

doute dans l'utilisation des données quantitatives de la charge virale qui ne paraît pas optimale, même si

les auteurs n'ont pas réellement utilisé ces données : la recommandation actuelle est de pratiquer une

recherche qualitative de l'ARN du VHC à 24 semaines avec arrêt du traitement si ARN positif et si un

traitement de 48 semaines avait été envisagé (sans tenir compte du problème spécifique d'un traitement

prolongé à visée antifibrosante et/ou de prévention du carcinome). Sous traitement par interféron seul, la

recherche d'ARN était proposée à 3 mois. La proposition d'une recherche d'ARN qualitatif à 6 mois a

été basée sur le fait qu'avec la bithérapie, 4 % (traitement de 24 semaines) à 10 % (traitement de 48

semaines) des patients avec ARN positif à 12 semaines avaient une réponse virologique prolongée (5).

Pour autant, la mesure de la charge virale à 12 semaines, voire à 4 semaines, apporte des informations

majeures, non exploitées : en cas de traitement de 24 semaines, si la virémie est supérieure à 400 000

copies/mL (technique NGI) à 4 semaines, aucune réponse virologique prolongée n'est observée. Si le

traitement est prévu pour 48 semaines, une virémie supérieure à 400 000 copies/mL à 12 semaines exclut

totalement une réponse virologique prolongée (5). Il est donc possible, avec une virémie quantitative à

12 semaines (voire à 4 semaines si le projet thérapeutique est de 24 semaines) d'interrompre le traitement

assez tôt pour épargner au malade des effets indésirables, envisager éventuellement une nouvelle

thérapeutique, et mieux utiliser les ressources financières de la collectivité. Cette démarche sera favorisée

par la standardisation indispensable des techniques de quantification du VHC, en cours actuellement : 2

millions de copies/mL (NGI) soit 6,3 log 10 copies/mL équivalent à 800 000 UI/mL soit 5,9 log 10 UI/mL

(7).

Les effets indésirables de la bithérapie conduisent à un arrêt du traitement dans environ 5 à 10 fb

des cas dans les 24 premières semaines, et 10 à 20 fb des cas si le traitement dure 48 semaines (8). Une

réduction de la posologie est nécessaire dans moins de 10 fb des cas lors d'un traitement de 48 semaines

(1, 2). La ribavirine, en dehors du problème de tératogénicité et de l'anémie par hémolyse, majore les

effets indésirables de l'interféron : prurit, congestion nasale, toux, dyspnée, rash cutané, (9) vraisembla-

blement par sécheresse cutanéo-muqueuse.

En cas de contre-indication à un traitement par interféron, une monothérapie par la ribavirine a

été proposée par certains auteurs : dans une étude randomisée, les sujets qui normalisaient leurs

transaminases avaient une amélioration histologique significative après 36 semaines de traitement (10).

D'autres études sur 24 semaines n'ont pas mis en évidence de différence significative sur le plan

histologique. En cas de contre-indication à un traitement par ribavirine, une monothérapie par interféron

peut être envisagée, tout particulièrement si la fibrose est sévère : la supériorité d'un traitement de 48

semaines par rapport à 24 semaines est démontrée (fig. l et fig. 2) (1, 5). Les résultats obtenus pour le

génotype 1 sont très médiocres mais l'indication thérapeutique doit aussi tenir compte d'un probable effet

antifibrosant (11) ou anticarcinogène (12-14) de l'interféron.

 

 

En cas de réponse virologique six mois après un traitement par interféron seul, le maintien de ce

résultat a été observé dans les études prolongées durant 5 à 12 ans (15, 16). Le recul avec la bithérapie

est moindre mais les premiers résultats 12 à 18 mois plus tard sont favorables : dans trois études

randomisées comportant 2089 malades non préalablement traités (1, 2) ou rechuteurs (17), 558 réponses

prolongées ont été observées. 393 malades ont pu être inclus dans un suivi à long terme, dont 272 plus

de 18 mois. Selon le traitement administré, les rechutes observées ont été de 4,2 9b après interféron 48

semaines, 2,8 9b après interféron-ribavirine 24 semaines et 1,8 9b après interféron-ribavirine 48 semaines.

Le génotype et la charge virale préthérapeutique n'étaient pas significativement liés au résultat à long

terme (18). Des résultats comparables ont été observés dans une courte série montrant également une

disparition de l'inflammation et une régression importante de la fibrose hépatique (19).

L'association interféron-ribavirine a également prouvé sa supériorité par rapport à l'interféron

seul dans le traitement des malades rechuteurs après un premier traitement par interféron.

" Une méta analyse récente n'objective que 14,8 9b de réponses virologiques prolongées après

retraitement par interféron seul, même si la tolérance était décrite excellente (20). Le traitement par

interféron pendant 12 mois entraîne un pourcentage de réponse plus élevé d'environ 50 9b (21). La

prescription d'interféron seul chez des rechuteurs n'est à envisager qu'en cas de contre-indication à la

ribavirine, chez des sujets non cirrhotiques et non infectés par le génotype 1 (20) : 12 mois de traitement

sont alors à prévoir. En effet, l'association interféron-ribavirine pendant 24 semaines donne dix fois plus

de chances de réponses virologiques prolongées que le traitement par interféron seul : 45 à 49 9b de

réponses après interféron et ribavirine contre 4 à 5 9b après interféron seul (17, 22). Sous interféron-

ribavirine, le génotype 1, ainsi qu'une charge virale forte, sont associés à un plus faible pourcentage de

réponse : 100 9b de réponses virologiques prolongées en cas de génotype non 1 avec charge virale faible,

25 9b de réponses virologiques prolongées en cas de génotype 1 avec charge virale forte (17) chez les

rechuteurs à l'interféron seul. L'association interféron-ribavirine prescrite 48 semaines pourrait être plus

efficace que pendant 24 semaines, en particulier dans le sous-groupe génotype 1 et forte charge virale en

analogie avec les résultats chez les sujets non préalablement traités. Cette hypothèse n'a cependant été

que peu étudiée : en cas de charge virale élevée avant traitement, la poursuite du traitement après 24

semaines de bithérapie pendant 24 semaines supplémentaires donne des résultats analogues qu'il s'agisse

d'interféron plus ribavirine ou d'interféron seul mais on ne peut exclure que l'arrêt du traitement à 24

semaines ne se soit accompagné de résultats semblables (23). Une étude randomisée récente a comparé,

chez des rechuteurs après interféron seul, 12 mois d'interféron à 12 mois d'interféron ribavirine mais sans

comparaison avec un groupe traité 6 mois. Les résultats à 12 mois de la bithérapie étaient supérieurs à

ceux de l'interféron seul mais ne paraissaient pas supérieurs à ceux observés dans les études de 24

semaines (24). Une autre courte étude randomisée est en faveur de la bithérapie 48 semaines : 72 9b de

réponses prolongées contre 36 9b pour la bithérapie pendant 24 semaines, les différences étant surtout

nettes en cas de génotype 1 à forte charge virale (25). L'avènement de la bithérapie fait qu'une réponse

scientifique complète à la question de l'interféron-ribavirine 24 ou 48 semaines chez les rechuteurs ne

sera sans doute jamais donnée, le problème thérapeutique actuel chez les rechuteurs étant surtout celui

du traitement des malades rechuteurs après une bithérapie initiale : sous interféron plus ribavirine, le

pourcentage de rechuteurs (chez les sujets ARN du VHC négatifs en fin de traitement) reste encore de

40 fl après 24 semaines de traitement et de 21 fl après 48 semaines de traitement (d'après fig. l ). Il était

de 45 ni après 48 semaines de traitement par interféron seul (5). Actuellement, de façon analogue aux

malades non préalablement traités, l'interféron-ribavirine ne parait à prescrire 48 semaines chez les

rechuteurs à l'interféron seul qu'en cas de génotype 1 à forte charge virale.

 

 

La définition de la non-réponse (NR) a d'abord été biochimique, basée sur l'absence de

normalisation de l'activité sérique des transaminases sous traitement. Actuellement, la définition de la

non-réponse est virologique : absence de négativation de l'ARN du VHC au niveau sérique. Une

dissociation entre la réponse biochimique et virologique a été observée avec le traitement par interféron

seul, parfois importante, sans doute du fait de la sensibilité accrue des techniques virologiques de

détection de l'ARN du VHC. Dans une étude récente, près de la moitié des malades avec normalisation

de l'activité sérique des transaminases sous traitement avait un ARN du VHC détectable au niveau

sérique (26). Dans les deux grandes études randomisées récentes (1, 2) chez 1 011 malades traités par

interféron et ribavirine 24 ou 48 semaines, le pourcentage de normalisation de l'activité sérique des

transaminases est supérieur de 10 fl (24 semaines de traitement) à 17 ni (48 semaines de traitement) au

pourcentage de non-détection de l'ARN du VHC sérique en fin de traitement, l'écart se réduisant entre 2 ni

(24 semaines de traitement) et 3 ni (48 semaines de traitement) 24 semaines après la fin du traitement.

Une différenciation entre non-réponse complète et non-réponse partielle tend à se faire, basée certes sur

l'importance de la chute des valeurs de l'activité sérique des transaminases mais surtout sur l'importance

de la diminution de la virémie.

La bithérapie interféron-ribavirine a été prescrite aux posologies de l'AMM chez les malades

non-répondeurs à un premier traitement par interféron seul. Une réponse virologique prolongée n'est

observée que dans moins de 20 ni des cas (27, 28).

- chez des malades NR, ayant une contre-indication à l'interféron, la ribavirine a été prescrite en

monothérapie. Il n'a pas été observé d'effet virologique mais l'activité sérique des transaminases a été

normalisée dans 25 ni des cas avec une amélioration histologique (non significative) (29).

- la constatation d'une NR après 3 mois d'interféron seul, avec ARN du VHC positif, a conduit à

évaluer l'intérêt d'une augmentation progressive de la posologie. Cette escalade thérapeutique n'est

habituellement pas efficace (30, 31) alors que des posologies plus élevées dès le début du traitement sont

bénéfiques, bien qu'au prix d'une moins bonne tolérance (32). Cette différence pourrait s'expliquer par

une sélection de quasi-espèces plus résistantes.

- un retraitement par interféron seul chez des sujets non répondeurs virologiques donne des

résultats médiocres : en général moins de 20 9l de réponse en fin de traitement, avec de 0 % à 5 9l de

réponses prolongées. A noter que les rares réponses prolongées ont été surtout décrites chez des sujets

échappeurs (21, 33, 34). Une étude utilisant de l'interféron consensus (non commercialisé en France) à

15 pg 3 fois par semaine pendant 12 mois a montré 13 9l de réponses prolongées chez des malades NR

à l'interféron alpha seul (35).

- chez les sujets non-répondeurs partiels à l'interféron seul, avec une diminution de la virémie et

des transaminases, mais avec ARN du VHC détectable au niveau sérique, la poursuite du traitement par

interféron s'accompagne d'une amélioration au niveau biologique, virologique et aussi histologique.

Chez les malades ayant une fibrose sévère, pour lesquels il n'y aurait pas d'autre traitement à proposer,

il s'agit d'une possibilité thérapeutique à discuter (36).

- chez des malades non préalablement traités, sous interféron seul prescrit 48 semaines, la NR

était observée dans au moins 71 9l des cas alors que l'association interféron-ribavirine diminuait le

pourcentage de NR entre 45 et 49 9l des cas (1, 2, 5). A noter cependant que ces pourcentages sont

probablement sous estimés, les études effectuées ne comportant qu'environ 5 9l de malades au stade de

cirrhose. Cependant, même en l'absence de négativation virologique, lorsque la chute de la virémie était

d'au moins un logarithme (soit 25 à 33 9l des malades), une amélioration histologique a été observée

(37).

 

 

3.Perspectives thérapeutiques

Les connaissances accumulées depuis quelques années sur le virus C laissent espérer

d'importants progrès thérapeutiques : antihélicases, antiprotéases, antipolymérases, ribozymes,

molécules antisens, vaccins thérapeutiques... Peu d'informations sont actuellement accessibles sur ces

nouvelles thérapeutiques et il n'est pas aisé de prévoir dans combien d'années elle pourront être utilisées

et quels en seront les apports réels. Ces "traitements du futur" ne seront pas abordés dans ce texte.

Les traitements actuellement disponibles ne sont sans doute pas utilisés de façon optimale. Les

données récentes sur la cinétique de l'infection à VHC ainsi que la prise en compte de la pharmacociné-

tique de l'interféron exogène ont suscité de nouvelles modalités d'utilisation de l'interféron et le

développement d'interférons retards ou interférons pégylés (molécules associant, selon des

méthodologies différentes, de l'interféron et du polyéthylène glycol).

L'interféron exogène, administré par voie sous cutanée, n'est pratiquement plus détectable 24

heures après son injection (38, 39). Une diminution de la charge virale circulante du VHC est observée

24 heures après l'injection d'interféron mais la charge virale du VHC augmente de nouveau à 48 heures

(40) soulignant les limites du rythme d'injection classique de 3 injections par semaine. Les études de

charge virale du VHC sous interféron ont considérablement accru les connaissances sur la cinétique du

VHC, grâce à des modélisations mathématiques. L'effet principal de l'interféron est de bloquer la

production ou le relargage du VHC. Après injection d'interféron, la charge virale reste en plateau pendant

environ 8 heures. Une première phase de diminution survient, rapide, durant 24 à 48 heures en rapport

avec l'élimination des particules virales libres. Une deuxième phase d'élimination, plus lente, est ensuite

observée en lien avec l'élimination des cellules infectées par le VHC (fig. 4). La demi-vie plasmatique

estimée du VHC est de 2,7 heures et la production quotidienne de loi 2 particules virales par jour. La

mortalité estimée des cellules infectées par le VHC est très variable avec une demi-vie estimée variant de

1,7 à 70 jours (41). La demi-vie du VHC, ainsi que celle des cellules infectées, est plus brève pour le

génotype 2 que pour le génotype 1, pouvant contribuer à expliquer les différences de réponses

thérapeutiques selon les génotypes (42). Ces données ont conduit à l'utilisation d'interféron administré

quotidiennement et au développement des interférons pégylés, dont la pharrnacocinétique permet

l'obtention de taux sériques thérapeutiques d'interféron durant la presque totalité ou la totalité d'une

semaine.

Après administration quotidienne d'interféron, une meilleure réponse virologique est obtenue

avec une pente de l'élimination virale plus rapide et une négativation plus fréquente de la virémie (21,

43). Dans les études actuellement publiées, l'interféron n'a été administré de façon quotidienne que

pendant des durées brèves en général de 4 semaines ou moins, rarement de 12 semaines. A l'arrêt du

traitement quotidien, une rechute est le plus souvent observée avec un pourcentage de négativation

proche de celui obtenu avec l'administration d'interféron trois fois par semaine. Cette modalité d'admi-

nistration est souvent appelée traitement d'induction. Le terme induction devrait plutôt être réservé aux

posologies plus fortes, plus qu'aux modalités d'administration, étant donné les connaissances actuelles

sur la cinétique du VHC sous interféron en faveur d'une administration quotidienne pendant toute la

période thérapeutique. La vitesse de décroissance virale lors de la deuxième phase d'élimination

(compartiment de cellules infectées), plus lente que lors de la première phase, permet d'estimer qu'un

traitement quotidien de plus de 12 semaines (24 semaines ou 48 semaines ?) est nécessaire pour espérer

éradiquer de façon durable l'infection à VHC. Le gain thérapeutique sera à évaluer par rapport aux effets

secondaires induits par l'interféron quotidien. L'intérêt de l'association interféron quotidien-ribavirine

est en cours d'évaluation chez les sujets non préalablement traités et chez les sujets non répondeurs à

l'interféron.

La conjugaison de l'interféron au polyéthylèneglycol (PEG) modifie profondément la pharrnaco-

cinétique de l'interféron, avec des concentrations plus stables et prolongées, permettant son

administration par voie sous-cutanée une seule fois par semaine. L'interféron pégylé induit des réponses

virologiques prolongées de façon nettement plus fréquente que celles obtenues avec l'interféron alpha

simple, ces résultats étant observés pour les deux interférons pégylés, alpha 2a ou alpha 2b, dans des

études incluant un grand nombre de malades : l'interféron pégylé cc 2a à 180pg 1 fois par semaine

pendant 48 semaines entraîne 39 fb de réponses virologiques prolongées contre 19 fb sous interféron cc 2

a prescrit à 3 injections par semaine à une posologie de 6 millions par injection les 24 premières semaines

puis à 3 millions par injection (44). L'interféron pégylé "2b prescrit 1 fois par semaine pendant

48 semaines induit 25 ib (à la posologie de 1 pg/kg) et 23 ib (à la posologie de 1,5 pg/kg) de réponses

virologiques prolongées contre 12 ib sous interféron " 2b à 3 millions d'unités par injection (45). Les

techniques de pégylation étant différentes, la question se pose de l'efficacité analogue ou non des deux

molécules ; les résultats actuels sont en faveur de l'interféron pégylé " 2a mais on ne peut comparer sans

beaucoup de réserves deux études différentes incluant des malades dont les caractéristiques ne sont pas

strictement identiques. Dans une étude chez des malades cirrhotiques (en fait malades avec une fibrose

F3 ou F4, dont 80 ib environ de F4) l'interféron pégylé " 2a prescrit à 180 pg 1 fois par semaine pendant

48 semaines a induit 43 ib de réponses virologiques en fin de traitement et 29 ib de réponses virologiques

prolongées (46). L'interféron pégylé " 2a, par rapport à l'interféron ", augmente la clairance virale de

la première phase d'élimination, accroît la mort des cellules infectées avec accentuation de la deuxième

phase d'élimination. L'effet est génotype dépendant avec une plus forte résistance pour le génotype 1

(47).

La tolérance des interférons pégylés est comparable à celle de l'interféron standard avec un

pourcentage d'arrêt thérapeutique analogue et une tendance à une diminution posologique plus fréquente

surtout pour des raisons de tolérance hématologique.

Il est clair que l'interféron pégylé est nettement plus efficace que l'interféron alpha standard pour

induire une réponse virologique prolongée, les résultats publiés montrant une réponse avec la forme

pégylée au moins deux fois supérieure. La question essentielle actuelle est de savoir quel gain

thérapeutique entraîne l'interféron pégylé associé à la ribavirine par rapport à l'association interféron

standard-ribavirine. Dans une étude incluant seulement 20 malades, les sujets infectés par le génotype 16

traités par interféron pégylé alpha 2 a et ribavirine avaient 68 ib de réponse virologique en fin de

traitement et 38 ib de réponses virologiques prolongées (48). Les résultats des grandes études en cours

préciseront l'apport exact, en fonction des génotypes et de la charge virale, de l'association interféron

pégylé-ribavirine par rapport au traitement classique interféron standard-ribavirine. L'interféron pégylé

alpha 2b a obtenu l'AMM en monothérapie et devrait être disponible dans le courant de l'automne 2000.

Malgré l'absence de données d'efficacité de l'association interféron pégylé-ribavirine, cette bithérapie

peut être proposée en ATU chez les sujets ayant une fibrose sévère F3 ou F4 et ne pouvant être inclus

dans des protocoles.

 

Le mode d'action de la ribavirine reste obscur. Un effet immunologique avec modification de la

réponse immunitaire d'une réponse de type Th2 vers une réponse Thl est argumenté (49, 50). Malgré des

études d'abord négatives (51), un effet antiviral avec potentialisation de l'effet interféron dès les premiers

jours est actuellement étayé (38, 52) possiblement par une inhibition de la réinfection des cellules par la

ribavirine (53) ou par cytoprotection ou inhibition directe de la réplication virale avec inhibition de

l'inosine monophosphate dehydrogenase, de l'ARN polymérase ou de la formation de la "cap" structure

(54).

La posologie optimale de la ribavirine n'est pas connue. Des données récentes non encore

publiées sont en faveur d'une moindre efficacité de la ribavirine à une posologie de 800 mg ou moins.

L'intérêt de poursuivre la ribavirine seule après un traitement par interféron-ribavirine n'est pas

étayé, une étude randomisée chez les sujets rechuteurs à l'interféron seul étant négative (55).

 

 

Les mécanismes de résistance du VHC à l'interféron sont mal connus. Une séquence spécifique

de la région NSSA du génome est associée à une résistance de l'interféron : 1"'interféron sensitive

dependent région" ISDR (56) : la protéine NSSA se lie et inhibe la protéine kinase PKR induite par

l'interféron (57) La protéine kinase PKR est aussi inhibée par d'autres protéines du VHC, comme la

protéine E2 (58). Une meilleure connaissance des mécanismes moléculaires de résistance (génotype 1 par

rapport à génotype 2 ou 3) de sélection des quasi espèces moins sensibles à l'interféron devrait être très

utile pour le développement des thérapeutiques moléculaires futures.

Actuellement, des essais thérapeutiques tentent d'améliorer la réponse cellulaire à l'interféron en

augmentant la phosphorylation de la STAT 1 (Signal transducers and activators of transcription)

normalement activée après la liaison interféron-récepteur à l'interféron à la surface de la cellule. Les anti-

inflammatoires non stéroïdiens augmentent la phophorylation de la STAT 1 (59). Une étude randomisée,

utilisant le tenoxicam n'a pas montré d'amélioration thérapeutique sous interféron-tenoxicam par rapport

à l'interféron seul (60). Par contre, une amélioration de la réponse virologique prolongée a été observée

sous ketoprofène prescrit deux fois par jour (61).

Une étude randomisée récente met en évidence un effet thérapeutique du zinc associé à

l'interféron, nécessitant confirmation (62).

Chez les sujets non répondeurs à l'interféron seul, l'intérêt de l'amantadine associée à l'interféron

a été envisagé dans des études ouvertes. Il n'a pas été confirmé par une large étude randomisée en double

aveugle chez des sujets non préalablement traités (63). Par contre, chez les sujets non répondeurs à

l'interféron seul, la triple association interféron alpha, ribavirine et amantadine s'est révélée supérieure à

l'association interféron-ribavirine dans une étude randomisée chez 60 malades avec 48 fb de réponse

virologique prolongée contre 5 fb avec la bithérapie (64). Cette étude confirme les résultats obtenus par

la même équipe dans une première étude pilote randomisée (65), mais nécessite d'être reproduite par une

autre équipe chez un plus grand nombre de malades. Son intérêt a été renforcé par la mise en évidence,

dans une étude randomisée, d'une chute plus rapide de la virémie sous interféron-ribavirine-amantadine

en comparaison avec l'interféron associé à la ribavirine (66).

La prédiction précoce de la NR parait possible en cas de chute de la virémie inférieure à 1

logarithme après 4 semaines de traitement et les réponses virologiques prolongées ne seraient observées

qu'en cas de chute de la virémie de plus de 2 logarithmes après 4 semaines de traitement (53).

 

D'autres cytokines sont en cours d'évaluation. L'ILI2 a des propriétés immunomodulatrices

augmentant la réponse Thl (67). L'IL2 utilisée chez des sujets coinfectés VIH-VHC a été associée à une

éradication du virus VHC dans 2 cas sur 7 (68). L'ILIO est une molécule attractive non pas par un effet

antiviral mais par une action antifibrosante (69).

 

Les thérapeutiques moléculaires représentent très probablement le futur de la thérapeutique

contre le virus C mais il n'est pas possible de savoir s'il s'agit d'un futur proche ou beaucoup plus

lointain. Des inhibiteurs des enzymes du VHC sont attendus, les structures tridimensionnelles étant

connues : antiprotéases, anti hélicases, anti polymérases. Une autre approche est représentée par les oligo

nucléotides antisens, se liant spécifiquement à l'ARN viral et inhibant ainsi la réplication virale. Une

approche moléculaire différente utilise les ribozymes (ribonucleic acid enzyme) molécules clivant l'ARNde façon spécifique (70-72). La vaccination thérapeutique représente une autre possibilité thérapeutique importante (73).

 

REPONSE VIROLOGIQUE APRES TRAITEMENT PAR INTERFERON (IFN) SEUL OU ASSOCIE A LA RIBAVIRINE (R) PENDANT 24 OU 48 SEMAINES CHEZ DES MALADES AYANT UNE HEPATITE CHRONIQUE C.

LE TOTAL D'UNE COLONNE REPRESENTE LE POURCENTAGE DE REPONSE EN FIN DE TRAITEMENT.

LA PARTIE BLANCHE LE POURCENTAGE DE REPONSE PROLONGEE (D'APRES POYNARD ET AL.)

SOMMAIRE